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      1. COPD高端仿制“無人區”:幾大重磅品種仿制藥開發機會評級
        2017-12-11 16:21:59   來源:醫藥網   評論:0 點擊:

        醫藥網12月11日訊 
         
          臨床用藥現狀
         
          發病率和死亡率最高的疾病之一
         
          慢性阻塞性肺疾。–OPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性肺部疾病,臨床上常表現為反復發作的咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀,通常呈現出進行性進展的特點,包括了絕大部分慢性支氣管炎和肺氣腫。隨著疾病發展,導致氣道重構,最終發展為不可逆性氣流阻塞,或與哮喘重疊共存發生。
         
          COPD是全世界范圍內發病率和死亡率最高的疾病之一。2015年,全球有320萬人死于慢性阻塞性肺病,而患病率從1990年以來增長了14.7%。根據世界衛生組織調查的數據估計,COPD將在2030年成為全世界繼心臟病、癌癥之后的第三位主要死因。
         
          國內的情況也并不樂觀。根據鐘南山院士主持的一項流行病學調查結果,目前中國COPD總體患病率為8.2%,其中男性患病率為12.4%,女性患病率為5.1%。COPD患者目前在中國已超過4000萬,每年因為慢性阻塞性肺而死亡的人數超過100萬。預計2003-2033年,中國將有6500萬人死于COPD,而中國COPD的死亡率也躍居各國之首。
         
          β2受體激動劑+糖皮質激素為主流
         
          根據2013年版COPD診治指南,COPD治療藥物分為氣管舒張劑、激素類藥物、磷酸二酯酶-4抑制劑和其他四大類別。
         
         
          而根據2011版慢性阻塞性肺部疾病全球倡議,對于單藥控制不理想的COPD患者,應給予兩個作用機制不同的支氣管舒張劑聯合治療。β2腎上腺素受體激動劑是目前阻塞性肺部疾病患者常用藥物。
         
          β2受體激動劑和糖皮質激素哮喘治療靶點不同且對于哮喘抗炎治療有互補性,因此大多數哮喘患者需要兩藥聯合治療。糖皮質激素的應用可避免β2受體激動劑長期使用后失活的出現,而β2受體激動劑的應用可進一步加強糖皮質激素的局部抗炎作用。因此,現在市場上的主流治療藥物都是長效β2受體激動劑聯合糖皮質激素制劑,如沙美特羅/氟替卡松(舒利迭)、布地奈德/福莫特羅(信必可)、糠酸氟替卡松/維蘭特羅聯合制劑等。
         
          吸入劑型為主,配合裝置仿制難度大
         
          從公司層面看,COPD治療藥物的廠家集中在葛蘭素史克(GSK)、阿斯利康和勃林格殷格翰3家,諾華則在2010年后進入該領域發力。
         
          從作用機制看,治療COPD的藥物主要有:吸入皮質激素/長效β2受體激動劑、長效β2受體激動劑/長效抗膽堿受體、短效β2受體激動劑/短效抗膽堿三類復方,以及磷酸二酯酶/磷酸二酯酶4抑制劑、長效抗膽堿受體、長效β2受體激動劑、短效β2受體激動劑等單獨作用機制產品。
         
          從劑型來看,肺部釋放的粉霧吸入給藥劑型主要是定量吸入氣霧劑(MDI)、溶液霧化吸入劑、可溶性干粉吸入劑(DPI)三大類,這是該領域藥品與其它治療領域產品的最大區別。局部肺部給藥,除了化合物的研究之外,還需要配合相關的給藥裝置,就這一點來說也給仿制帶來一定的難度。
         
         
          仿制藥機會
         
          吸入皮質激素/長效β2受體激動劑(ICS/LABA
         
          [特點]  主流用藥,仿制競爭強度不大,但仿制難度大
         
          吸入皮質激素/長效β受體激動劑在COPD整體市場中占據霸主地位。吸入皮質激素的主要作用是消除炎癥,減少呼吸道的紅腫;而長效β2受體激動劑,通過興奮氣道平滑肌和肥大細胞膜表面的β2受體,舒張氣道平滑肌,減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒及其介質的釋放,降低微血管的通透性,增加氣道上皮纖毛運動等起平喘作用。
         
          該作用機制的用藥有3個,分別是:已在國內上市的GSK的舒利迭(氟替卡松/沙美特羅),阿斯利康的信必可都保(布地奈德/沙美特羅),以及在歐美上市目前在國內申報上市的Relovair(糠酸氟替卡松/維蘭特羅)。
         
          舒利迭于2001年進入國內市場,當時批準的適應癥就是COPD,劑型是干粉吸入劑;2010年,國內批準了其哮喘適應癥;2013年,其化合物專利在國內過期。該產品是第一個進入國內的吸入皮質激素/長效β2受體激動劑,其直接競爭對手是阿斯利康的信必可都保(2005年上市)。根據IMS相關數據,2014年舒利迭銷售收入約為信必可都保的2倍。后上市、后進入醫保系統(比舒利迭晚進入5年)以及劑量的次優設置(320mcg/9mcg的規格沒有在國內上市),是信必可都保在國內市場稍遜于舒利迭的原因。
         
          GSK還有后續產品Relovair(糠酸氟替卡松/維蘭特羅),可以做到一天給藥一次,成為舒利迭專利過期之后的防御性產品,于2017年1月申報國內的進口生產,預計在2018年上半年即可獲批。
         
          仿制情況
         
          舒利迭(氟替卡松/沙美特羅)
         
          仿制競爭強度:★★ 仿制難度:★★★★
         
          信必可都保(布地奈德/沙美特羅)
         
          仿制競爭強度:★ 仿制難度:★★★★★
         
          針對舒利迭的仿制,恒瑞和天晴都已經在2017年展開相關的臨床研究。根據恒瑞公告披露出來的數據,截至獲得該產品的臨床批件,前期研發投入已經達到3048萬元人民幣。另外,山東京衛獲批了臨床,但沒有相關臨床試驗的信息;另有兩家(深圳市海濱制藥以及蘇州歐米尼)在審評審批中。
         
         
          至于信必可都保的仿制,除了2010年以前申報的幾家還在等待已經政策巨變且遙遙無期審評審批之外,2010年之后就沒有該產品的仿制申報,而正大天晴申報的布地奈德福莫特羅粉吸入劑(膠囊型),則在2015年獲得的審評結論是不批準,可見這個產品仿制的難度。
         
          長效抗膽堿受體(LAMAs
         
          [特點]  一線單方金標準,仿制競爭強度不大
         
          長效抗膽堿受體,是該領域中體量第二的類別。噻托溴銨是代表產品,并且是唯一一個長效膽堿受體單方療法用于治療COPD的藥物,被推薦為一線臨床用藥方案。
         
          思力華(噻托溴銨)原研廠家為勃林格殷格翰,由于是長效制劑,可以達到一天給藥一次,因此成為COPD一線治療單方給藥的金標準。思力華在國內的專利2021年到期,但正大天晴的仿制藥天晴速樂已經于2007年上市,且以單片售價為思力華的70%進行銷售;而另外一個廠家浙江仙居的彼多益也在上市銷售。從體量看,天晴的銷售收入約為勃林格殷格翰的一半。另一個被批準生產的廠家南昌弘益藥業,暫時沒有銷售數據。
         
          噻托溴銨在國內除了來自仿制藥的競爭,還面臨GSK新藥Relovair以及諾華新藥Ultibro(茚達特羅/格隆溴銨)的競爭。
         
          仿制情況
         
          思力華(噻托溴銨)
         
          仿制競爭強度:★ 仿制難度:★★
         
          目前除了已經上市的正大天晴以及浙江仙琚的仿制藥,2008年以后只有2家企業申報了該產品的仿制,分別是山東新時代以及山東京衛,以3.1類藥物進行申請,但均在“722”之后公告撤回。因此,以目前的形勢分析,即使噻托溴銨在國內的專利到期,也不會面臨更為激烈的競爭廠家間競爭,且進入醫保降價之后,能使其在醫院用藥市場獲得更多的競爭優勢,而其主要競爭壓力應該來自于其他治療方案的藥品。
         
          磷酸二酯酶抑制劑/磷酸二酯酶4抑制劑(PDE/PDE4)
         
          [特點]  口服劑型,大量仿制,仿制競爭強度大
         
          PDE/PDE4類的作用機制是通過抑制細胞內環腺苷酸降解來抑制炎癥,以多索茶堿和羅氟司特為代表產品。
         
          安塞瑪(多索茶堿)原研方為意大利的ABC Farmaceutici公司,黑龍江福和華星在1997年從ABC公司引進了該產品,2000年就在國內上市,該產品的劑型有片劑、顆粒劑和注射劑。
         
          之后,國內就出現了大量的仿制藥,目前銷售該產品的廠家達到20多家。從整體體量看,2014年其銷售額超過舒利迭,成為COPD化藥銷售第一的產品。
         
          茶堿類藥物曾在國外發達國家廣泛使用于COPD治療,但由于在白種人中頻繁出現如竇性心搏過速、嘔吐等副作用,該類藥物在國外已經被撤市。不過,該類藥物在中國人身上觀察到與西方人種不同的藥代動力學特性,從而被廣泛用于國內COPD臨床治療。而多索茶堿在臨床廣泛使用的原因,則是其低廉的價格以及在三四線城市的高滲透率。
         
          多索茶堿將來在國內所面臨的競爭,主要來自武田的羅氟司特以及大冢的替托司特。但這兩個產品在國內的申報之路都很坎坷。
         
          羅氟司特1993年由Altana公司(2007年被瑞士奈科明公司收購)首次研發,由瑞士奈科明公司(2011年被武田公司收購)上市。2010年6月,歐盟批準其用于嚴重的COPD,首先在德國和英國上市。2011年2月,羅氟司特在美國上市,商品名為Daliresp。劑型均為薄膜包衣片,規格為0.5毫克。
         
          羅氟司特從2010年起在國內申報進口,根據相關消息,已經做完Ⅲ期臨床,但在2015年撤回上市申請,目前一直沒有任何上市申請動態。撤回的原因不明。而替托司特則是從2006年開始申請進口,在2009年獲得臨床批件之后也再沒有其他動態。
         
          仿制情況
         
          安塞瑪(多索茶堿)
         
          仿制競爭強度:★★★★ 仿制難度:★
         
          Daliresp(羅氟司特)
         
          仿制競爭強度:★★★ 仿制難度:★
         
          雖然多索茶堿在國內已經有眾多廠家在生產,卻仍然有十多個廠家申請仿制,并且有4家獲批臨床。在一致性評價以及仿制藥備案制的政策下,這類藥品之后如何開發,也是讓企業頭疼的問題。
         
          關于羅氟司特申報的火爆程度,這里不再贅述。只是國內現在原研廠家撤回了申請,而正大天晴已經完成了羅氟司特片與Daxas生物等效的研究;此外,西安天一秦昆制藥、江蘇恒瑞、石家莊智恒以及合肥立方制藥都是按照老3.1類新藥研究,先進行藥代動力學的研究,再做驗證性臨床。由此看到,關于羅氟司特的仿制確實需要回歸理性了。
         
          新藥上市進度
         
          幾個新重磅藥明年見!
         
          在美國,GSK于2013年5月和12月先后推出兩款COPD新藥,分別是Relovair(氟替卡松/維蘭特羅)和AnoroEllipta(烏美溴銨/維蘭特羅),Relovair還在2015年4月被擴大批準用于18歲以上成人哮喘。這兩個產品分別在2017年1月和4月遞交了上市申請,預計2018年能夠進入中國市場。
         
          而諾華的UltibroBreezhaler(茚達特羅/格隆溴銨)也于2017年5月遞交了中國上市申請。勃林格殷格翰的新復方Tonado(噻托溴銨/奧達特羅)緊隨其后,在2017年10月遞交了中國上市申請。到明年下半年及之后,預計整個COPD市場的格局會有新的變化。
         
          不像其他的普通劑型的小分子化合物,這一類復方吸入劑的仿制基本門可羅雀,到目前為止,除了原研之外,還沒有一家仿制藥廠商遞交仿制申請。
         
          總結<<<
         
          COPD的用藥市場被吸入皮質激素/長效β2受體激動劑以及長效抗膽堿受體這兩類藥物主導,而之后要上市的長效β2受體激動劑/長效抗膽堿受體會使這個市場格局出現新的變化。
         
          相比其他創新型小分子大量的仿制,COPD領域內的仿制并不激烈,從恒瑞的研發投入可以看出,這個領域用藥的仿制研發成本較高,檢測成本以及設備成本都較高,并且做BE的難度較大,導致這個領域除了研發實力較強的國內企業之外,沒有更多的企業進入該領域。
         
          與之相對比的是,非吸入劑型的用藥仿制熱情高漲,如羅氟司特、多索茶堿等產品,但由于產品自身的特性以及相關的臨床難度,原研的上市進程都在國內止步,仿制廠家在立項時還需要更加理性的進行相關的可行性分析。

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